cicCartuja Centro de Investigaciones Científicas de la cartuja
Journal of Biological Chemistry 2014, Vol. 289, 14560-14568
IIQ 
Las investigaciones recogidas en este trabajo representan una primera prueba de concepto del potencial de los glicomiméticos —moléculas análogas de los azúcares— para el desarrollo de un tratamiento frente a la gangliosidosis GM1. Esta enfermedad está provocada por mutaciones de la enzima β-galactosidasa lysosomal que provocan su disfunción y la acumulación del correspondiente sustrato, el gangliósido GM1, en las células, especialmente en el sistema nervioso central. Consecuentemente, esta enfermedad siempre cursa con implicaciones neurológicas en cualquiera de los tres tipos: infantil, juvenil y adulto. Los dos primeros, infantil y juvenil, son realmente dramáticos y conducen en general a la muerte temprana del paciente, en tanto que el tercero se asemeja a una demencia parkinsoniana.
Para esta enfermedad no existe actualmente ningún fármaco disponible. En muchos de los casos, la enzima mutada presenta problemas de plegamiento durante su biosíntesis que, a la postre, conducen a su degradación prematura por el propio metabolismo celular del paciente. Irónicamente, la enzima per se podría realizar su función si escapase a este mecanismo y alcanzase su lugar de acción, el lisosoma. Los científicos están proponiendo soluciones vanguardistas para su tratamiento como el uso de chaperonas farmacológicas, es decir, pequeñas moléculas sintetizadas en el laboratorio que son capaces de unirse a la enzima mutada y favorecer su correcto plegamiento.
En este trabajo se ha desarrollado un candidato, en concreto un glicomimético que imita la estructura del azúcar galactosa, que presenta buenas perspectivas como chaperona farmacológica para esta enfermedad y se ha llevado a cabo una caracterización estructural y biofísica en el sitio activo de la β-galactosidasa humana en individuos sanos y enfermos. A la vista de estos datos, se ha realizado un ensayo in vivo sobre un modelo de ratón genéticamente modificado que expresa una de las mutaciones asociada a la enfermedad. Los datos indicaron la recuperación de los niveles de actividad de la enzima, con incrementos de hasta cinco veces en el cerebelo y en cerebro y una clara disminución del acúmulo de gangliósido GM1 en las neuronas, tras administración por vía oral, lo que equivaldría a revertir los efectos de la enfermedad al menos a nivel histológico.
El objetivo de final de los firmantes de este artículo, liderado por investigadores de la Universidad de Tokio, y en el que ha participado José M. García Fernández, Director del Instituto de Investigaciones Químicas perteneciente al cicCartuja, es poder llegar a ofrecer una esperanza a los enfermos afectados por enfermedades raras causadas por la disfunción de las enzimas lisosomiales.
Referencias:
Tomoko Takai, Katsumi Higaki, Matilde Aguilar-Moncayo, Teresa Mena-Barragán, Yuki Hirano, Kei Yura, Liang Yu, Haruaki Ninomiya, M. Isabel García-Moreno, Yasubumi Sakakibara, Kousaku Ohno, Eiji Nanba, Carmen Ortiz Mellet, José M. García Fernández, and Yoshiyuki Suzuki. «A Bicyclic 1-Deoxygalactonojirimycin Derivative as a Novel Pharmacological Chaperone for GM1 Gangliosidosis». Molecular Therapy 2013, 21, 526-532.
