cicCartuja Centro de Investigaciones Científicas de la cartuja
Nucleic Acids Research 2018, Vol. 0, DOI:10.1093/nar/gky006
IBVF 
Un equipo multidisciplinar integrado por científicos de la Universidad de Sevilla, Cabimer y del Instituto de Bioquímica Vegetal y Fotosíntesis (IBVF), este último perteneciente al cicCartuja -centro mixto CSIC-Universidad de Sevilla-Junta de Andalucía-, acaba de publicar un artículo en el que se define la naturaleza de la cromatina de los telómeros humanos o extremos de los cromosomas, piezas esenciales en numerosas funciones celulares. Esta cromatina podría condicionar el diseño de terapias contra el cáncer.
La cromatina se origina por la asociación del ADN eucariota con una gran variedad de proteínas, entre las que se encuentran las histonas. Existen dos tipos fundamentales de cromatina: la eucromatina y la heterocromatina. La eucromatina suele estar formada por secuencias únicas de ADN, transcripcionalmente activas o inactivas dependiendo de las modificaciones específicas o epigenéticas de las histonas. Por otro lado, la heterocromatina se suele asociar con secuencias de ADN repetitivas, normalmente silenciadas por modificaciones epigenéticas específicas. Es importante resaltar que el tipo de cromatina influencia el metabolismo del ADN, la fisiología celular y, por tanto, el funcionamiento de los organismos eucariotas.
Las células que integran los distintos tejidos de nuestro cuerpo están especializadas o diferenciadas, según el órgano en que se encuentren, y programadas para dividirse un cierto número de veces antes de envejecer y entrar en senescencia. Este es el denominado límite de Hayflick. Por su parte, las células madre mantienen la capacidad proliferativa y pueden generar nuevas células diferenciadas.
Para que las células, incluyendo las células cancerosas, se dividan indefinidamente es necesario que mantengan la longitud de los telómeros y/o la integridad de la cromatina telomérica. Esto lo pueden hacer de dos formas: gracias a la acción de la enzima telomerasa o mediante un mecanismo alternativo denominado ALT (Alternative Lengthening of Telomeres).
En este trabajo, publicado en la revista Nucleic Acids Research, los autores muestran que la mayoría de los tipos celulares humanos tienen telómeros que presentan una cromatina de naturaleza eucromatínica. Entre estos tipos celulares se encuentran las células madre y células cancerosas que mantienen sus telómeros gracias a la enzima telomerasa. En contraposición, se sabe desde hace tiempo que las regiones adyacentes a los telómeros, o regiones subteloméricas, son heterocromatínicas. Puesto que está establecido que la integridad de la heterocromatina es necesaria para el correcto funcionamiento de los telómeros, los autores del trabajo concluyen que la heterocromatina subtelomérica juega un papel importante en la biología de los telómeros.
A diferencia de lo que ocurre en la mayoría de los tipos celulares, una línea celular derivada de un cáncer óseo humano que mantiene sus telómeros mediante ALT tiene telómeros heterocromatínicos. Esto es relevante porque un porcentaje considerable de los cánceres humanos (aproximadamente un 15%) mantiene sus telómeros mediante este mecanismo. Actualmente, se están usando distintos fármacos que desorganizan la heterocromatina para tratar diversos tipos de cáncer. Generalmente, se ha asumido que estos medicamentos actúan modificando la expresión de genes como los oncogenes o los genes supresores de tumores. No obstante, también podrían limitar la proliferación del cáncer modificando la heterocromatina de las regiones teloméricas.
Puesto que los autores del trabajo han mostrado que distintos tipos de cáncer tienen distinta cromatina telomérica, se puede aprovechar este conocimiento para diseñar terapias oncológicas específicas basadas en el uso de fármacos que alteren la heterocromatina.
Por otra parte, en el trabajo mencionado anteriormente también se demuestra que los telómeros humanos presentan dos modificaciones epigenéticas específicas: una metilación de la histona H4 (H4K20me1) y una acetilación de la histona H3 (H3K27ac). Ambas modificaciones juegan un papel esencial en una gran variedad de procesos cancerosos. De hecho, actualmente se usan fármacos que alteran el establecimiento de estas marcas para luchar contra el cáncer. Nuevamente en este caso se piensa que dichos fármacos actúan modificando la expresión génica. No obstante, estos fármacos también podrían alterar los procesos oncogénicos modificando la cromatina telomérica.
