Un estudio multidisciplinar e internacional ha revelado la contribución decisiva de la catepsina B a la progresión de la hepatitis alcohólica, una enfermedad grave que afecta a millones de personas en todo el mundo y que constituye una de las principales causas de daño hepático relacionado con el alcohol. El trabajo, desarrollado por la Universidad de California en San Diego en colaboración con la Universidad de Sevilla y otras quince instituciones estadounidenses, alemanas, neerlandesas y japonesas, ha permitido identificar esta enzima como la proteína clave en el desarrollo de la enfermedad.
Los hallazgos han sido publicados en “Journal of Hepatology”, revista líder en investigación hepática, y suponen un avance clave para comprender el papel de la catepsina B, hasta ahora poco conocido. “Identificar los detalles moleculares de los agentes causales de la progresión de la hepatitis alcohólica nos acerca al diseño de tratamientos efectivos, que hasta ahora no se han podido desarrollar”, explica la Catedrática de la Universidad de Sevilla Irene Díaz-Moreno, del Instituto de Investigaciones Químicas, en el Centro de Investigaciones Científicas Isla de la Cartuja (IIQ-cicCartuja, US-CSIC).
En el estudio se analizaron las proteínas presentes en muestras fecales de 119 pacientes procedentes de cinco centros de América y Europa: 80 con hepatitis alcohólica, 20 con trastorno por consumo de alcohol y 19 controles sanos. Los resultados mostraron que los niveles de catepsina B aumentan progresivamente en pacientes con trastorno por consumo de alcohol (TCA) y con hepatitis alcohólica, en comparación con los controles, y que estos niveles elevados se asocian con una mayor mortalidad.
Asimismo, experimentos en modelos de ratones expuestos a alcohol permitieron demostrar que los macrófagos hepáticos son responsables de expresar y secretar catepsina B. Una vez liberada, la enzima alcanza el intestino, donde degrada proteínas que mantienen la integridad del epitelio intestinal. La debilitación de la barrera facilita el paso de toxinas bacterianas al hígado, promoviendo la progresión del daño hepático. La eliminación genética de la catepsina B en los macrófagos o su inactivación mediante un inhibidor específico impidió dicha degradación y redujo el daño asociado.
El grupo de Biointeractómica de la Universidad de Sevilla contribuyó a dilucidar, mediante métodos computacionales y modelado molecular, los mecanismos estructurales por los que la catepsina B reconoce y degrada proteínas del epitelio intestinal, así como caracterizar cómo su inhibidor específico bloquea la interacción a nivel atómico. Los resultados obtenidos permitirán desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para bloquear la acción de la catepsina B.
En conjunto, la investigación proporciona una visión integral del mecanismo que conecta el consumo crónico de alcohol con la alteración de la barrera intestinal y la progresión de la enfermedad hepática, e identifica la catepsina B como un factor causal clave en la hepatitis alcohólica, una patología que actualmente cuenta con opciones terapéuticas limitadas.
Referencia bibliográfica: Macrophage-derived cathepsin B disrupts intestinal tight junctions through occludin degradation and promotes alcohol-associated liver disease. Journal of Hepatology. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2026.01.013
